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邹全明教授:细菌疫苗开发与应用抵御细菌耐药

时间:2023-11-20   访问量:1028

编者按:微生物耐药(AMR)是全球面临的重大公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)曾指出当前全球药物研发速度远跟不上耐药性产生的速度,并呼吁善用现有疫苗和开发新疫苗来应对AMR问题。在近日举办的第一届One Health微生物耐药控制大会中,陆军军医大学邹全明教授在会上带来了题为“细菌疫苗开发与应用抵御细菌耐药”的精彩演讲,《感染医线》有幸在现场采访了邹教授,请他分享细菌疫苗的研发现状、分析既往国外细菌疫苗研究失败的原因以及如何更好地发挥疫苗在应对AMR中的作用。




12:38


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《感染医线》:本次大会是首届One Health微生物耐药控制大会,能否请您分享一下您的参会体验?

邹全明教授:本次大会是第一届One Health微生物耐药控制大会,以“同一健康,共御耐药”为主题。“One Health”理念在我看来应该分为两个层面去理解。首先,从科学技术层面来看,微生物耐药(AMR)问题需要通过多学科交叉融合,实现预防、筛查、诊断、治疗、康复全方位的实践,进而推动AMR领域相关研究的发展,包括新型疫苗、新型抗生素、新型诊断方法、新技术、新设备等,最终达到有效控制AMR的目的。

其次,从意识认知、政策措施层面来看,我们各领域的专业从业者还需要面向公众进行更多AMR相关知识的科普,让更多的人认识到耐药性是如何产生的,以及应该采取何种方法预防;同时,AMR不仅涉及医药领域,还包括农业、畜牧业、环境保护等,需要政府管理部门制定并不断完善相关政策,指导各领域工作,并协调跨学科合作与交流,以获得积极成效。目前,我认为我们还有很大的提升空间,需要进一步落实相关措施的实践,逐步推动AMR控制工作。


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《感染医线》:您在会上带来了题为“细菌疫苗开发与应用抵御细菌耐药”的精彩演讲,能否请您简要介绍一下细菌疫苗的研发现状?

邹全明教授:在介绍细菌疫苗的研发现状之前,我想先阐明:近百年来,抗生素的发现和使用,很大程度上遏制了细菌感染的发生,这是一个不争的事实,但是随着抗生素的广泛应用,细菌等微生物逐渐产生了耐药性。耐药性问题是全球面临的重大公共卫生威胁,去年《柳叶刀》刊发的一项研究显示,2019年估计有1370万例感染相关死亡,其中有770万死亡与研究调查的33种常见细菌相关。该研究强调感染是一种“沉默的海啸”,感染导致的死亡存在于世界的各个角落,单一死亡病例可能并不为人所知,因此称为“沉默的海啸”。联合国抗微生物药物耐药性问题机构间协调小组警告,如果耐药危机得不到有效管控,那么到2050年,全球每年可能有1000万人因耐药性疾病死亡。

通过以上数据,我认为抗生素的使用某种程度上来说已经达到了其“天花板”,各种类型的抗生素我们都已经广泛使用了,但仍存在大量的感染相关死亡病例,因此我们必须探索新的手段来应对这一棘手难题。其中疫苗是一项有效手段,也是世界卫生组织(WHO)重点推荐的方法。在疫苗研究方面,国外一些大型医药企业和研发机构已经研究了约20年,也进行了Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的临床试验,包括9种金黄色葡萄球菌疫苗(以下简称金葡菌疫苗)、14种铜绿假单胞菌疫苗,共20余种细菌疫苗,但目前尚未完全成功,其主要原因可能在于这些细菌的致病机制尚未完全阐明,以及传统技术手段尚未达到理想状态。

在此背景下,我们团队在2008年便开展了金葡菌和铜绿假单胞菌疫苗的相关研究。目前,靶点最多的5组分金葡菌疫苗在Ⅰ期、Ⅱ期安全有效的基础上正在进行Ⅲ期临床试验,Ⅲ期研究在55家医院中展开,目标入组6 000例受试者以进一步验证其安全性和有效性,预计于2025年前完成,力争成为全球第一个获批上市的“超级耐药菌”疫苗。除此之外,铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌疫苗目前也已完成了临床前研究,即将启动临床试验的申报工作,所以在这一领域我们还是走在世界前列的。

我们未来的目标是研发出多联多价的“超级耐药菌”疫苗,也就是说只需要接种一针即可预防多种“超级耐药菌”。针对主要的“超级耐药菌”,我们要做到预防在前,通过疫苗从源头上尽量减少感染的流行,后续如果发生感染,再予以相应的治疗。这是细菌疫苗目前的研发现状。


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《感染医线》:此前国外曾开展过金葡菌疫苗、铜绿假单胞菌疫苗的临床试验,但最终均以失败告终,能否请您介绍一下既往这些研究失败的原因?

邹全明教授:我们团队在启动金葡菌、铜绿假单胞菌等一系列耐药细菌疫苗研究之初,就曾认真查阅、分析了国际同行的研究情况,并且梳理出4大短板和瓶颈:(1)靶点不足:以默沙东公司的V710疫苗为例,该疫苗只有一个抗原靶点,即铁相关表面黏附因子(IsdB),单一疫苗靶点起到的免疫保护作用相对较弱,由于保护效果不理想,该研究最终以失败告终;另一款疫苗是由Nabi公司研发的StaphVax,该疫苗的抗原靶点是5型和8型荚膜多糖(CP5+CP8),而荚膜多糖在金葡菌中的含量较少,只有20%~30%的细菌携带荚膜多糖,因此无法完全覆盖,导致效果不甚理想;(2)未使用佐剂:部分疫苗为了达到快速起效的目的而未使用佐剂,而佐剂的选择及优化对提高免疫力低下患者的免疫应答具有重要的作用;(3)未进行加强免疫:受试者仅在手术前接种一次,而未进行加强免疫,因此产生的免疫效能是非常低的;(4)临床适应证选择不够精准:比如肾透析、尿毒症患者的免疫功能低下,接受开胸、开颅等大型手术的患者,因手术失血抗体有所流失,因此此类患者的疫苗接种效果不理想。以上4个方面的问题综合导致了这些疫苗研究的失败。

通过以上梳理和总结,我们团队在后续的研究中采取了多靶点、多组分的复合疫苗(组合疫苗)技术,我们选出的具备5个靶点的疫苗也是目前世界范围内靶点最多的疫苗,通过综合多靶点的“鸡尾酒”策略对细菌进行逐个“击破”,保证了疫苗的有效性,同时也突破了一些技术上的瓶颈。此外,我们也在佐剂、加强免疫、临床适应证方面进行了优化,比如我们开发的金葡菌疫苗采用0-0-7的注射时程,即入院当天注射两剂,随后第7天再注射一剂,共注射3剂,以此解决加强免疫的问题;临床适应证方面,我们主要选择了骨科手术患者作为目标人群,此类患者的免疫功能是相对正常的,这就解决了因免疫功能低下而导致的接种效果不理想的问题,为疫苗的有效性提供了强大的支撑。所以总的来说,我们通过综合多种策略和技术突破了“超级耐药菌”的研究瓶颈。

当然,每个细菌都有其独特的致病机制,因此其基础研究、机制研究、靶点遴选等也是各不相同的。世界上没有一种技术可以解决所有问题,所以我们研究者一定要通过深入的基础和机制研究,有针对性地找到不同细菌的关键点,进而确定疫苗的策略和靶点,通过长期的努力赢得最终的成功和突破。

世界上没有一种技术就可以解决所有问题,所以我们一定要通过深入的基础和机制研究,针对性的去找到不同细菌的这样一些关键环节,来去寻找我们疫苗的策略和靶点,最后通过长期的努力,最终去赢得最后的成功和突破。


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《感染医线》:疫苗是一种应对AMR的重要手段,您认为应如何更好地发挥其积极作用?

邹全明教授:在细菌疫苗领域,其实已经有很多成功的先例,比如我们现在广泛应用的白百破疫苗,所有儿童均需要接种该疫苗;还有临床应用也很多的肺炎链球菌疫苗,包括13价、23价等多种制剂;以及脑膜炎球菌疫苗,也是细菌疫苗成功的先例。

从WHO公布的数据以及临床的实际情况来看,上述这类广泛接种的疫苗,其所对应的细菌感染发生率是很低的,同时抗生素的使用也比较少,因此疫苗对于AMR的控制起到了正向的积极作用,而且与抗生素相比,疫苗的作用关口在前。所以,我们应该树立以预防为主的观念,做到防治并重,在AMR的防治中应该先把预防工作做好,在预防无效的情况下再进行相应的治疗,而不是过度使用抗生素、过度依赖单一手段。治疗手段的研发很重要,但疫苗的使用和推广页很重要。我认为目前我们的防控手段还不够丰富,过于依赖抗生素来应对AMR,这也是全球面临的主要问题。所以,再次呼吁大家要强化“防治并重,预防为主”的理念,疫苗是预防AMR的主要手段,我们要予以足够的重视。


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邹全明 教授

微生物与生物技术药学专家,军队专业技术少将,国家免疫生物制品工程技术研究中心主任

瞄准严重危害我国人民健康的幽门螺杆菌(Hp)、金黄色葡萄球菌等超级耐药细菌研究。Hp 感染引发慢性胃炎,约1%恶化为胃癌,WHO 将Hp 确定为一级致癌因子。我国Hp 感染超过6 亿人,每年胃癌死亡30 余万,新发胃癌40 余万。2019 年全球金黄色葡萄球菌感染致死110 万人,居耐药菌之首,也是我国临床感染最严重的耐药菌之一,国内外尚无疫苗可用,WHO及我国《遏制耐药细菌国家行动计划》反复强调研制相关疫苗。

主持国家863、973、重大新药创制、重点研发计划等43项,聚焦耐药菌感染机制、靶点发现、成药性评价、中试生产、临床试验及转化应用的研究,拓展原创疫苗研制的理论与技术体系,领衔主持研究6个1.1类原创疫苗,其中,创立“靶向佐剂黏膜疫苗”设计原理及关键技术,成功研制国际首个幽门螺杆菌疫苗,获1.1类新药证书及药品注册批件。Hp发现人、诺奖获得者Marshall评价该疫苗“是防控Hp最经济、适用的手段”;Lancet评述“该疫苗向预防Hp所致胃癌迈进重要一步”;第一署名获国家技术发明二等奖、重庆市自然科学一等奖及技术发明一等奖。主持创建“细菌功能靶标组合疫苗”技术体系,发明国际上靶点最多、唯一正在开展Ⅲ期临床试验的1.1类新药金黄色葡萄球菌疫苗,入选WHO“全球耐药细菌疫苗关注清单”,获科技部2022年全国颠覆性技术创新大赛优秀奖。同时,已完成原创1.1类新药铜绿假单胞菌疫苗、肺炎克雷伯菌疫苗临床前研究,并申报临床试验。成果具有原创性、系统性,实现了“0到1”的突破。

通讯作者在Lancet、Gastroenterology、Gut、Nat Commun 等发表SCI论著146篇,被Lancet、JAMA、Cell等正面评述。获1.1类新药临床试验批件6项、1.1类新药证书及药品注册批件2项、国际及中国发明专利授权92项,累计新药成果转化6.5亿元。国际疫苗巨头赛诺菲、默克公司主动申请购买该疫苗国际专利,推动我国耐药细菌疫苗研制成为国际领跑者。牵头建成国家免疫生物制品工程技术研究中心、国家重点领域“严重感染致病菌疫苗创新团队”等重大科技工程和基础设施,打造出特色鲜明、国际一流的原创细菌疫苗研究高地。

主编国家规划教材《生物技术制药》(人卫出版社)及专著6部。培养国家万人计划领军及拔尖人才、军队科技领军人才等13名。担任第六、七、八届国务院学位委员会药学学科评议组成员、第十、十一、十二届国家药典委员会委员、中国疫苗行业协会细菌感染与疫苗专委会主委、中国药学会生化及生物药物专委会副主委。获国家科技计划执行突出贡献奖。荣立军队二等功1次,三等功4次。

2017、2021、2023年分别成为中国工程院院士有效提名人,是本领域重要学科学术带头人,为我国药学自主创新做出突出贡献。

源:《感染医线》










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